Punti di forza, limiti, rischi... Decrittografia della tecnologia dei vaccini a RNA

MRNA: quattro lettere che hanno fatto il giro del pianeta e designano quello che si sta già rivelando un importante passo avanti nel campo della vaccinazione. Ma di cosa stiamo parlando esattamente?

Gli RNA (per Acidi Ribonucleici) sono molecole la cui struttura è simile a quella delle molecole di DNA (Acido Deossiribonucleico). Molto meno stabili di questi ultimi, il che significa che vengono distrutti più facilmente, tuttavia, le molecole di RNA svolgono molti ruoli nelle cellule. Questi variano a seconda della classe di RNA considerata: RNA transfer o RNA ribosomiale che sono coinvolti nell'assemblaggio delle proteine, RNA guida che aiutano a posizionare alcuni enzimi al posto giusto… Ancora oggi si scoprono nuove classi di RNA che possiedono diverse funzioni biologiche .

L'RNA utilizzato per la vaccinazione appartiene alla classe degli RNA messaggeri (mRNA). Queste piccole molecole sono note dagli anni '1960, quando François Jacob e Jacques Monod, due eminenti scienziati francesi, hanno avuto un ruolo importante nella loro scoperta. Gli RNA messaggeri sono presenti fugacemente nelle nostre cellule. In un certo senso, costituiscono il “piano di assemblaggio” delle proteine: nel nucleo della cellula, l'informazione corrispondente a una data proteina, trasportata dal DNA, viene “copiata” sotto forma di una molecola di mRNA. Questo passa poi nel suo citoplasma (il suo “corpo”, cioè lo spazio tra il suo nucleo e la sua membrana plasmatica). Sarà letto lì dai ribosomi, le unità responsabili della produzione di proteine, poi rapidamente distrutte.

Questa è la funzione dei vaccini mRNA. il principio consiste infatti nell'iniettare nelle cellule del tessuto muscolare l'informazione che consente loro di produrre una proteina accuratamente selezionati e modificati l'agente infettivo contro il quale si vuole ottenere l'immunità -in questo caso la proteina Spike di SARS-CoV-2. Le cellule dell'individuo vaccinato produrranno esse stesse transitoriamente la componente virale in questione, che sarà riconosciuta come estranea all'organismo e attiverà una specifica risposta immunitaria.

È stato a lungo difficile lavorare con le molecole di RNA, a causa della loro fragilità. Ma grazie al progresso scientifico le cose sono cambiate e oggi possiamo considerare l'utilizzo degli mRNA come vaccino.

Vantaggi e svantaggi dei vaccini mRNA?

Usando l'mRNA vaccinare presenta di molti benefici.

Innanzitutto, è un approccio vaccinale ancora più sicuro in tutte le sue fasi, dal concepimento all'uso, perché nessun essere vivente viene maneggiato. Anche la produzione di vaccini mRNA è diventata "più semplice" rispetto a quella di altri tipi di vaccini, siano essi vaccini vivi attenuati (basati sull'uso di agenti infettivi vivi modificati in modo che perdano la loro potenza infettiva) o vaccini inattivati ​​(che contengono agenti infettivi "uccisi" o frammenti di agenti infettivi accuratamente purificati e innescati).

La produzione di questi due tipi di vaccini contro i virus richiede solitamente l'uso di colture cellulari o uova embrionate, in condizioni molto controllate. I vaccini MRNA superano questi passaggi lenti e costosi perché sono prodotti per sintesi chimica. Inoltre, a differenza dei vaccini vivi attenuati, il rischio di un ritorno alla virulenza è nullo, poiché non contengono un agente infettivo ma solo le informazioni necessarie per la produzione di una proteina virale.

Oltre al fatto che i vaccini a mRNA sono relativamente facili da produrre e poco costosi, il loro adattamento ai mutamenti dei patogeni può avvenire rapidamente. Se emergono nuove varianti virali contro le quali il vaccino sarebbe meno efficace, è sufficiente (teoricamente!) modificare la sequenza dell'mRNA per farla corrispondere a quelle di queste nuove varianti virali per recuperare un'efficienza ottimale.

Infine, una conseguenza della loro presentazione originale al sistema immunitario è che i vaccini a mRNA generano ampie risposte immunitarie, comprese le componenti cellulari (linfociti) e umorali (anticorpi). Tuttavia, queste ampie risposte sono più efficaci nella lotta contro i virus.

Gli svantaggi di queste molecole di mRNA sono principalmente legati alla loro stabilità piuttosto scarsa. Sono infatti molecole fragili e la loro conservazione non è sempre ovvia anche se negli ultimi anni sono stati fatti dei progressi (liofilizzazione). Sia all'esterno che nelle cellule, gli mRNA scompaiono rapidamente, a causa della loro struttura molecolare...

Un altro svantaggio è che quando gli mRNA sono estranei alle nostre cellule, possono anche attivarsi risposte interferone di tipo 1 e 3 (gli interferoni sono proteine ​​prodotte in particolare in reazione alle infezioni virali). Queste risposte alla fine portano alla loro degradazione e possono ridurre l'induzione della risposta immunitaria desiderata dopo la vaccinazione. Tuttavia, l'ottimizzazione delle sequenze di mRNA secondo vari approcci consente di superare questo inconveniente.

Possono modificare i nostri genomi?

Gli mRNA dei vaccini sviluppati contro il COVID-19 non sono in alcun modo organismi geneticamente modificati (OGM) e non costituiscono un approccio di terapia genica. In effetti, sono solo piccoli pezzi di acidi nucleici ispirati ai genomi virali, che non hanno la capacità di modificare i nostri geni.

Ricorda che gli mRNA rimangono nel citoplasma delle cellule e non sono destinati a raggiungere il nucleo. Per entrare in questa parte della cellula, le molecole presenti nel citoplasma devono recare una specifica “etichettatura”. Inoltre, le molecole di trasporto dovrebbero intervenire per portarle lì. Quello che non hanno gli mRNA dei vaccini.

E anche se questi mRNA del vaccino entrano nel nucleo, l'RNA non può integrarsi nel nostro genoma senza essere trasformato in DNA (si parla di trascrizione inversa), che richiede enzimi molto specifici, chiamati trascrittasi inversa. Questi sono più spesso virali: si trovano più in particolare nei virus della famiglia dei Retrovirus (come l'HIV, responsabile dell'AIDS) e negli Hepadnavirus (come il virus dell'epatite B). Anche proteine ​​un po' specifiche con attività di trascrittasi inversa, come l'eta DNA polimerasi, hanno stato identificato nel nostro cella. Tuttavia, queste proteine ​​non si trovano nel citoplasma cellulare e non sono destinate ad interagire con gli mRNA. Una modifica dei nostri genomi da parte di un mRNA è quindi più di (scienza)-fantascienza ...

Inoltre, non è sufficiente che avvenga la trascrizione inversa: l'integrazione del DNA ottenuto nel genoma richiederebbe la presenza di altri enzimi chiamati integrasi. E se spingiamo la finzione fino a considerare l'integrazione nonostante tutto, questo non porterebbe a effetti deleteri per la cellula ospite. Ciò richiederebbe che questo frammento si inserisca in una regione contenente un gene, ma i geni non rappresentano la maggior parte del nostro genoma. Inoltre, tale modifica non verrebbe comunque trasmessa alla prole.

Cellula vista al microscopio, con corpo cellulare e nucleo chiaramente visibili.

Le nostre cellule sono spazi molto compartimentati. L'mRNA iniettato dal vaccino entra solo nel corpo cellulare (azzurro), non ha i mezzi per accedere al nucleo (viola). Torsten Wittmann, Università della California, San Francisco / NIH, CC BY-NC

Infine, è bene ricordare che gli mRNA del vaccino che portano alla produzione della proteina Spike modificata durante la vaccinazione sono infinitamente meno numerosi degli mRNA che producono la stessa proteina Spike durante l'infezione naturale. Quindi il rischio, se mai provato, sta chiaramente dal lato dell'infezione naturale e non della vaccinazione.

Per tutte queste ragioni, i "rischi" di modificare i nostri genomi con gli mRNA dei vaccini sono statisticamente praticamente nulli. Corriamo un rischio molto più elevato quando prendiamo un'aspirina, la nostra auto o saliamo a bordo di un aereo... o veniamo infettati da SARS-CoV-2.

Sono stati sviluppati troppo velocemente?

Questa osservazione compare spesso nei recenti dibattiti. Anche qui va ricordato che la vaccinazione con acidi nucleici, compresi gli mRNA, ha una lunga storia (i primi tentativi di utilizzare l'mRNA per la vaccinazione risalgono ai primi anni '1990).

Moltissimi pubblicazioni precliniche relativi a questo approccio negli animali (roditori, suini, bovini e macachi, ecc.) sono stati pubblicati e non hanno mostrato effetti collaterali rilevanti a breve, medio e lungo termine. Inoltre, il prove cliniche negli umani (fasi 1, 2 e 3) hanno dimostrato un'eccellente efficacia del vaccino e niente più effetti collaterali rispetto ai vaccini convenzionali. Va notato per inciso che anche nei gruppi placebo (vale a dire in cui non è stato iniettato alcun principio attivo) si registrano effetti collaterali. Ciò significa che tali effetti collaterali sono in parte legati all'iniezione stessa.

Ora abbiamo centinaia di milioni di persone di età superiore ai 12 anni vaccinate senza gravi effetti collaterali. vaccini MRNA proteggere da forme cliniche gravi et ridurre significativamente la trasmissione virale riducendo il numero di giorni in cui il virus si diffonde nelle poche persone che sono comunque infette.

Infine, in medicina veterinaria, sono disponibili da diversi anni vaccini a DNA (West-Nile Innovator® contro la malattia del West-Nile nei cavalli, Oncept Canine Melanoma® contro il melanoma orale nei cani e Clynav® contro la malattia pancreatica nel salmone) e nessun avverso maggiore sono stati riportati effetti.

E i fenomeni allergici osservati in alcuni pazienti?

Sono state riportate reazioni allergiche in alcuni pazienti dopo la vaccinazione. Le reazioni allergiche post-vaccino, sebbene rare, sono ben note. Sono legati ad alcuni componenti dei vaccini per i quali i pazienti vaccinati sarebbero stati sensibilizzati in precedenza (nella loro vita quotidiana o durante precedenti vaccinazioni comprendenti lo stesso composto).

Di fronte al rischio di allergie, non siamo tutti uguali e il nostro patrimonio genetico gioca un ruolo importante. Qualsiasi reazione allergica (ipersensibilità di tipo 1) passa attraverso una fase di sensibilizzazione all'antigene (la sostanza riconosciuta come estranea dal sistema immunitario, che innesca la reazione) - la prima volta che si incontra - poi attraverso una fase di latenza. Successivamente, quando si confronta nuovamente con lo stesso antigene, l'organismo sviluppa la reazione allergica.

Per quanto riguarda le allergie conseguenti alla vaccinazione contro il Covid-19, queste sono state paragonate ad una sostanza, il polietilenglicole, presente a basse dosi in una formulazione vaccinale. Questa sostanza, di uso comune, è stato identificato come un allergene in rari casi e avrebbe rappresentato un problema nelle persone a rischio allergico noto o non identificato. Negli Stati Uniti e in Europa, dove milioni di persone sono già state vaccinate, reazioni allergiche sono stati effettivamente notati, ma rimangono rari.

In genere le persone a rischio si conoscono e per questo è consigliabile essere vigili con i vaccini mRNA, proprio come i vaccini più convenzionali, ma anche con semplici antibiotici (penicillina) o anche con i cibi più classici (arachidi, frutti di mare…).

Rapporto beneficio/rischio

Il trattamento medico non è mai un atto banale e la vaccinazione non fa eccezione alla regola. Deve essere oggetto di una rigorosa analisi beneficio/rischio, per noi stessi e per la collettività, a livello nazionale e internazionale. Nel caso dell'attuale pandemia di Covid-19, è chiaro che gli effetti collaterali associati all'utilizzo dei vaccini mRNA sono nella stragrande maggioranza dei casi temporanei, limitati e non riguardano tutti i pazienti vaccinati mentre i rischi sanitari, economici e sociali dell'emergenza Covid-19 sono in primo piano e per tutta la popolazione.

L'utilizzo di queste nuove armi - seguite a ruota dai soggetti responsabili della farmacovigilanza - si sta rivelando sempre più un importante passo avanti nella lotta alle malattie infettive. E la rivoluzione potrebbe non fermarsi qui: infatti, gli mRNA potrebbero essere usati anche per lotta contro molti tumori, malattie orfanee persino le allergie !

Francois Meurens, Professore Immuno-Virologia (DMV-PhD) - Oniris (Nantes-Atlantique National Veterinary, Food and Food School), UMR 1300, Inrae

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto licenza Creative Commons. Leggi ilarticolo originale.

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