Clorochina e infezioni virali: cosa devi sapere

Ieri sconosciuto ai più, ilidrossiclorochina (nome commerciale Plaquenil) è oggi al centro di una questione medica, scientifica ed etica. A causa della progressione della pandemia, questi dibattiti iniziati in Francia ora sanno vari sviluppi all'estero, soprattutto negli Usa dove si oppongono apertamente il presidente Donald Trump e il professor Anthony Fauci, direttore dell'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive.

Tiniziato il 19 febbraio 2020 con a comunicazione dal Dipartimento di Farmacologia dell'Università cinese di Qingdao che menziona l'attività antivirale del fosfato di clorochina in vitro. Il XNUMX marzo, una squadra cinese della provincia di Guandong ha rilasciato a secondo articolo riportando i risultati del trattamento di una piccola coorte di 30 pazienti con una dose giornaliera di 400 mg di idrossiclorochina per 5 giorni. L'endpoint primario era la negativazione della carica virale di Covid-19 a livello faringeo dopo 7 giorni. Questo studio non ha menzionato alcuna differenza significativa tra il gruppo trattato e il gruppo di controllo.

Sebbene al momento non ci siano dati di consenso su Covid-19, la storia di una potenziale attività inibitoria della clorochina (e del suo derivato, l'idrossiclorochina) contro i coronavirus non è nuova. Risale all'epidemia di SARS-CoV nei primi anni 2000. All'epoca, diverse squadre descritte la sua attività antivirale da indagini in vitro. Torniamo alle molecole che hanno fatto scorrere molto inchiostro.

Cos'è la clorochina?

La clorochina è prodotta per sintesi chimica. È un derivato del chinino, un alcaloide isolato nel 1820 da due farmacisti-chimici francesi, Pierre Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé Caventou, dalla corteccia della china, un arbusto originario dell'Ecuador e conosciuto con il nome di "albero della febbre" dai Indiani degli altipiani andini.

La clorochina, inizialmente commercializzata come Nivaquine, era un farmaco centrale nella lotta contro la malaria. È stato ampiamente utilizzato durante i tre o quattro decenni successivi alla seconda guerra mondiale, ma il suo interesse per questa indicazione è ora diventato aneddotico. In effeti, Plasmodium falciparum, la specie più comune (e potenzialmente mortale) del parassita che causa la malaria ha sviluppato una resistenza alla clorochina su scala quasi globale.

Come ogni farmaco, però, anche questa terapia non è esente da rischi: una dose di 2 grammi di clorochina è tossica, mentre 4 grammi è una dose letale. Lo sviluppo dell'idrossiclorochina solfato, meglio tollerato dall'organismo, ha costituito un'alternativa, che resta comunque soggetta a prescrizione medica a causa del suo ristretto margine terapeutico. Questo farmaco non viene utilizzato come antimalarico, ma è ampiamente prescritto in alcune malattie autoimmuni come il lupus e l'artrite reumatoide, grazie alle sue proprietà antinfiammatorie. Le dosi solitamente prescritte sono di 600 mg/die per diversi mesi.

Come funzionano queste sostanze?

La clorochina e l'idrossiclorochina hanno numerosi e complessi effetti terapeutici. La loro azione principale è legata ad un'inibizione delle funzioni lisosomiali. I lisosomi sono vescicole presenti nelle cellule che contengono enzimi. Attivo quando il pH è acido, sono in grado di digerire la maggior parte dei componenti della cellula: proteine, zuccheri, lipidi, acidi nucleici, ecc.

Cosa sono i lisosomi?

Molto presto è stato dimostrato che la clorochina ha una notevole affinità per i lisosomi. Una volta concentrato all'interno, aumenta il pH e quindi interrompe le loro funzioni enzimatiche. Gli scienziati hanno anche scoperto che la clorochina e l'idrossiclorochina stabilizzano le membrane degli endosomi, un altro tipo di vescicola presente nella cellula e coinvolta nel transito e nello smistamento delle molecole.

Questa proprietà della clorochina spiega il suo effetto antimalarico. Infatti, durante il loro ciclo vitale, i parassiti responsabili della malaria entrano nei globuli rossi dai quali tagliano l'emoglobina per produrre le proprie proteine. Per questo usano enzimi contenuti in un vacuolo digestivo. Accumulando in quest'ultimo, la clorochina interrompe il funzionamento enzimatico, proprio come accade nei lisosomi.

Oltre a questi effetti, la clorochina influenza altri livelli dell'organismo, inibendo le funzioni degli effettori innati (monociti/macrofagi) e dell'immunità specifica (attivazione dei linfociti), o interferendo con alcune vie di segnalazione cellulare. Queste proprietà sono la fonte dei suoi effetti antinfiammatori, che vengono utilizzati per trattare malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide.

Infine, è stato dimostrato che la clorochina interferisce con la doppia elica del DNA. È quindi un composto relativamente tossico, che presenta un rischio di genotossicità che si esprime principalmente durante il suo utilizzo nella terapia a lungo termine.

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento sono sintomi gastrointestinali, come vomito e diarrea. Tuttavia, con l'esposizione a lungo termine alla clorochina possono verificarsi altri problemi più gravi, come danni alla retina (retinopatia) o al cuore (cardiomiopatia). Inoltre, come per molti farmaci con una finestra terapeutica ristretta, è anche indispensabile monitorare la funzione renale negli anziani per evitare sovradosaggi.

La clorochina interferisce con alcuni microrganismi

La clorochina e l'idrossiclorochina sono quindi potenzialmente in grado di interferire con lo sviluppo di microrganismi che infettano le cellule e deviano a loro vantaggio i loro lisosomi oi loro endosomi.

L'efficacia della clorochina è stata così dimostrata nel trattamento di febbre Q, causata dai batteri altamente infettivi Coxiella burnetii, che entra nelle cellule e può causare seri problemi cardiaci, o il Malattia di Whipple, a causa di un altro batteri intracellulari, che richiede un trattamento permanente.

Quando si tratta di virus, le cose sono meno chiare. Nel 2005, il lavoro svolto su cellule di primati ha rivelato a activité in vitro sul virus SARS-CoV-1, responsabile dell'epidemia di SARS del 2003. Scomparso il SARS-CoV-1 responsabile della malattia, i ricercatori hanno continuato a testare l'attività della clorochina, in particolare su MERS-CoV, con risultati incoraggianti in vitro.

D'altra parte, altri studi avevano mostrato una mancanza di efficacia in vivo su altri virus, come chikungunya, di la dengueVoi due la grippe.

Per infettare una cellula, i virus prima si attaccano alla sua superficie. Nel caso di virus con involucro, cioè virus circondati da una membrana, come SARS-CoV-2, il passo successivo è quello di fondere detta membrana con quella della cellula. A seconda del virus, questa fusione può avvenire sulla superficie cellulare o negli endosomi dopo l'internalizzazione della particella virale.

Il ciclo di vita del coronavirus di tipo SARS-CoV o MERS-CoV. Il rilascio di materiale genetico dal virus dipende dal pH dell'endosoma che lo contiene (dopo Wit E et al., (2016) Nature Reviews Microbiology, doi: 10.1038 / nrmicro.2016.81)
Vega Asensio/Wikimedia Commons

Nel caso del coronavirus SARS-CoV-2, la clorochina potrebbe inibire la fusione della membrana virale con la membrana cellulare, impedendo così il passaggio del virus nel compartimento citoplasmatico. L'idrossiclorochina inibisce anche la replicazione in vitro di SARS-CoV-2 nelle colture cellulari.

Covid-19: l'idrossiclorochina è efficace?

In questa fase delle conoscenze, va precisato che si ritiene che il passaggio dei primi sintomi della malattia alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) sia molto probabilmente dovuto ad un rilascio incontrollato di molecole promotrici dell'infezione, che scatenerebbe una "tempesta infiammatoria".

Testare la rilevanza farmacologica dell'idrossiclorochina non è quindi illogico: potrebbe essere dovuto alla sua capacità di bloccare il coronavirus e alle sue proprietà antinfiammatorie. È con questo spirito che, l'8 marzo 2020, i ricercatori del Drug Clinical Trial Center di Pechino hanno espresso il loro interesse per il trattamento dei pazienti con Covid-19. da idrossiclorochina piuttosto che clorochinaquin.

Didier Raoult e il suo team, presso l'IHU Méditerranée-infezione di Marsiglia, hanno quindi deciso di condurre due test preliminari. I risultati del primo di questi test, pubblicato il 20 marzo 2020, indicherebbe che un trattamento di otto giorni, combinando l'idrossiclorochina con un antibiotico della serie macrolidi, l'azitromicina, comporterebbe una "clearance virale" (il virus non viene più rilevato nei pazienti o nelle colture cellulari). Questo antibiotico viene utilizzato perché è stato dimostrato che in caso di infezione da virus dell'influenza A (H1N1), interferisce con il processo di internalizzazione del virus. Altri studi menzionano a azione antivirale sui virus appartenenti a genere Enterovirus.

Questo lavoro è stato oggetto di varie critiche e discussioni. quanto alla loro metodologia : numero ridotto di pazienti, studio non randomizzato, assenza di un gruppo di controllo, ecc. Inoltre, un team dell'ospedale Saint-Louis è non è riuscito a riprodurre i risultati della clearance virale.

Sarà quindi necessario proseguire gli studi clinici su ampie coorti per determinare se i risultati osservati in vitro si traducono bene in effetti interessanti in vivoe, in caso affermativo, per valutare i rischi associati agli effetti collaterali, determinare il dosaggio ottimale, le indicazioni per questo potenziale farmaco, ecc.

Lanciato il 22 marzo, lo studio Discovery prevede di includere 3 pazienti europei. Sebbene l'idrossiclorochina fosse inizialmente esclusa, un braccio dello studio si concentrerà ora sulla sua valutazione, ma senza combinarla con l'azitromicina. Da parte sua, l'ospedale universitario di Angers ha lanciato il processo Hycovid, che mira a testare l'efficacia di questa molecola su 1300 pazienti. Infine, l'OMS sta valutando di organizzare uno studio controllato con placebo per valutare il profilassi a lungo termine con clorochina. Lo studio coinvolgerebbe 20 operatori sanitari, con la clorochina testata quotidianamente con le dosi utilizzate per l'artrite reumatoide.

A meno che non ci sia una grossa sorpresa, bisognerà probabilmente attendere ancora qualche settimana prima di sapere con certezza se i risultati delle prime comunicazioni cinesi e francesi, che hanno riguardato piccoli numeri di pazienti, saranno confermati (o meno) su serie più ampie.The Conversation

Emanuele Drouet, Farmacista, dottore in virologia umana, Université Grenoble Alpes

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto licenza Creative Commons. Leggi ilarticolo originale.

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