Trisomia 21: un ormone apre nuove strade terapeutiche

Le persone con trisomia 21 hanno deficit cognitivi molto debilitanti. Uno studio pilota i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science rivela l'importante ruolo svolto da un ormone, il GnRH, in questi problemi cognitivi. Vincent Prévot, neuroendocrinologo presso Inserm, e Nelly Pitteloud, endocrinologa presso l'Università di Losanna, hanno supervisionato questa ricerca, che potrebbe aprire nuove strade terapeutiche. 

La conversazione: cos'è il GnRH, l'ormone al centro della tua ricerca?

Vincenzo Prevot: La ormone rilasciante la gonadotropina, o GnRH, è l'ormone riproduttivo chiave in tutti i mammiferi, compreso l'uomo. Ma il suo ruolo non finisce qui.

È un neuroormone, in altre parole un ormone secreto da alcune cellule nervose, i neuroni GnRH. A differenza di altri neuroni, questi non hanno origine nel cervello, ma nella cavità nasale. Quindi migrano nelle regioni cerebrali durante la formazione dell'embrione. Negli umani, sono circa 10, che è molto poco (si stima che il cervello umano abbia circa cento miliardi di neuroni, ndr).

Durante lo sviluppo, i neuroni GnRH colonizzano il cervello. Alcuni si fermano a livello del bulbo olfattivo, altri migrano in determinate regioni della corteccia. Circa 2000 migrano nell'ipotalamo.

Sebbene siano pochi di numero e sparsi in tutto il cervello, i neuroni GnRH lavorano in modo coordinato per secernere "impulsi" GnRH. Questi picchi ormonali saranno percepiti dall'ipofisi come tanti segnali attivanti. In risposta, questa ghiandola secernerà altri ormoni, detti gonadotropine, come l'LH (ormone luteinizzante, ormone luteinizzante), che agirà sulle gonadi (ovaie e testicoli), favorendone la crescita e la produzione di gameti.

Oltre a questo ruolo centrale nelle funzioni sessuali, è stato stabilito anche un legame tra i neuroni GnRH e l'olfatto. Infatti, in alcune persone, la migrazione dei neuroni GnRH non si verifica. Si osserva poi non solo l'assenza della pubertà, ma anche l'anosmia, cioè l'incapacità di percepire gli odori.

Oltre a queste due funzioni già note, per la prima volta il nostro lavoro ha rivelato l'importanza del GnRH in un'altra area: la cognizione.

Dando GnRH a persone con sindrome di Down in un piccolo studio clinico pilota "open label" (i partecipanti e i membri del team clinico sanno che stanno assumendo il farmaco, non viene somministrato alcun placebo), abbiamo effettivamente visto un miglioramento delle loro capacità cognitive. Questi risultati confermare ciò che avevamo osservato in un modello animale di questa condizione, in particolare nei topi.

TC: Perché ha deciso di interessarsi a questo ormone nel contesto della trisomia 21?

vicepresidente: Sapevamo che nella trisomia 21 le caratteristiche cliniche della malattia, cioè la sua manifestazione, sono esacerbate al momento della pubertà. Durante la prima infanzia, i pazienti con sindrome di Down sono in grado di percepire gli odori. Tuttavia, perdono questa capacità abbastanza rapidamente durante la pubertà.

Allo stesso modo, se prima della pubertà le capacità di apprendimento dei bambini con sindrome di Down sono più o meno equivalenti a quelle degli altri bambini, i loro disturbi cognitivi peggiorano durante questo periodo della vita, o subito dopo.

Un secondo motivo ci ha spinto ad approfondire la trisomia 21: sapevamo che il promotore del GnRH (la parte del DNA che ne controlla il livello di espressione) dipende da vari microRNA che si trovano sul cromosoma 21, presente in triplicato in questa condizione. Lo abbiamo anche dimostrato in precedenza molti di questi microRNA hanno svolto un ruolo fondamentale nel controllo del promotore del GnRH dopo la nascita.

Se questo "interruttore" non funziona più correttamente, gli individui avranno carenze di GnRH. Questo è forse ciò che accade nei pazienti con sindrome di Down: il fatto che i geni che codificano per questi microRNA di controllo siano presenti in 21 copie potrebbe disturbare i neuroni GnRH.

Per verificare queste ipotesi, abbiamo iniziato studiando gli effetti del GnRH in un modello murino con sindrome di Down che imita gli effetti della sindrome di Down nell'uomo. Questi roditori presentano in particolare problemi di olfatto e cognizione ridotta in età adulta.

Abbiamo somministrato GnRH a questi topi modello, a dosi e in condizioni (polso) simili a quelle che si verificano nei topi selvatici (sani). Risultato: il semplice fatto di ripristinare un normale tasso di produzione di GnRH in questi animali ha comportato un miglioramento delle loro prestazioni olfattive e cognitive. Questa esperienza è stata la chiave per entrare in clinica, in altre parole negli esseri umani.

TC: Questa transizione è avvenuta molto rapidamente. È perché il GnRH era già stato utilizzato come trattamento per altre indicazioni?

Nelly Pitteloud: Effettivamente. Il GnRH è comunemente somministrato dagli endocrinologi riproduttivi per ripristinare la fertilità nei pazienti che sono congenitamente carenti di questo ormone. Si tratta di trattamenti su cui abbiamo molta esperienza: sappiamo che sono ben tollerati, hanno pochi effetti negativi, non pongono problemi di tossicità, ecc.

Alla luce di questi elementi, in meno di un anno abbiamo ricevuto il via libera dalla Commissione Etica. Dopo questa autorizzazione, abbiamo iniziato a reclutare pazienti. Abbiamo immediatamente aperto lo studio a uomini e donne, ma non avevamo domande di pazienti che soddisfacessero i criteri di inclusione (in particolare perché gli intervistati non dovevano essere in trattamento ormonale). Il nostro lavoro si è quindi concentrato solo su uomini tra i 20 ei 50 anni (sette in totale).

L'idea era di somministrare il GnRH secondo metodi che imitassero ciò che stava accadendo negli individui senza sindrome di Down, quindi di misurare eventuali cambiamenti utilizzando un test cognitivo (il test MoCA, Montreal Cognitive Assessment, scelto perché breve e adatto a persone con deficit di attenzione) ed esami di risonanza magnetica funzionale (fMRI) eseguiti prima e dopo un trattamento di 6 mesi.

Perché fMRI? Perché sappiamo che nella popolazione senza sindrome di Down esistono connessioni, a riposo, tra le aree visive situate nella parte posteriore del cervello e la corteccia senso-motoria, che è in posizione più anteriore. Ma nei pazienti con trisomia 21, queste connessioni sono alterate: alcune sono minime, altre sono troppo importanti.

Concretamente, i partecipanti sono stati dotati di un pod (serbatoio comprendente una piccola cannula che passa sotto la pelle) simile a quello utilizzato per somministrare l'insulina ai diabetici, ma contenente GnRH. La somministrazione del neuroormone avviene tramite un "manager", una sorta di computer che invierà l'ordine di iniettare la quantità necessaria di GnRH tra pause di due ore (a differenza di baccelli diabetici, che diffondono continuamente l'insulina). Dopo sei mesi di trattamento, le loro prestazioni cognitive sono state nuovamente testate, è stata eseguita una nuova risonanza magnetica e i dati sono stati confrontati con quelli ottenuti prima del trattamento.

TC: Cosa hanno mostrato i tuoi risultati?

NP: Soprattutto, che il trattamento era stato ben tollerato, senza effetti negativi.

Dopo sei mesi, abbiamo visto miglioramenti nei risultati ottenuti sul secondo test cognitivo. Tuttavia, abbiamo ricevuto questi dati iniziali con cautela, perché il nostro studio non include un braccio di controllo "randomizzato".

Va notato che gli studi clinici possono essere soggetti a bias. Si può immaginare, ad esempio, che le persone che si prendono cura dei pazienti e vogliono che il trattamento funzioni inconsciamente influenzino i risultati, o che i pazienti che sanno che stanno ricevendo un trattamento possano essere soggetti all'effetto placebo. O che, quando tornano dopo 6 mesi per fare il secondo test cognitivo, il fatto di conoscere l'équipe clinica, i luoghi, può rassicurarli; meno stressati della prima volta, potrebbero ottenere risultati dei test migliori, non correlati al trattamento.

Per ridurre questi pregiudizi, la ricerca clinica utilizza i cosiddetti studi "randomizzati". I partecipanti sono divisi a sorte in due gruppi (si parla di “armi”). In uno ricevono il farmaco, nell'altro un placebo. Se ci sono pregiudizi nello studio, saranno trovati in entrambe le braccia.

I dati della risonanza magnetica funzionale, tuttavia, si sono rivelati coerenti con questi risultati iniziali: i neuroradiologi che li hanno analizzati non lo avevano mai visto. In quel momento, abbiamo pensato che stesse davvero accadendo qualcosa.

Infatti, dei sette pazienti, sei hanno mostrato un miglioramento delle proprie capacità cognitive di circa il 10-30%. La loro rappresentazione 3D era migliorata, così come la loro capacità di comprendere le istruzioni e la loro attenzione. La disparità osservata nei risultati potrebbe essere spiegata in particolare dal fatto che inizialmente le prestazioni cognitive dei pazienti erano molto diverse.

Tuttavia, nessun miglioramento è stato osservato nel loro senso dell'olfatto. Tuttavia, questo punto è abbastanza difficile da valutare nei pazienti affetti da disabilità intellettiva.

La risonanza magnetica ha anche rivelato che alcune connessioni erano state ripristinate, in particolare nelle aree visive e nella corteccia sensomotoria. La nuova "mappatura" cerebrale ottenuta dopo il trattamento si è rivelata più vicina a quella dei soggetti non trisomici 21. Ciò corrisponde bene ai miglioramenti clinici osservati. È interessante notare che questi cambiamenti sono stati osservati anche nella persona il cui test cognitivo non è migliorato in modo significativo.

TC: Sappiamo cosa succede dopo aver interrotto il trattamento?

NP: No, non lo sappiamo ancora. Finora, solo tre pazienti hanno completato i loro 6 mesi senza trattamento. Hanno ripetuto il test cognitivo e la risonanza magnetica, ma non avremo le analisi di questi nuovi dati fino a circa 3 mesi da oggi.

Tuttavia, si può ipotizzare che ci sarà probabilmente un calo. Tuttavia, questo resta da confermare.

TC: Questi risultati aprono una nuova strada terapeutica per migliorare la vita dei pazienti con sindrome di Down?

NP: Le testimonianze dell'entourage di alcuni pazienti sembrano attestare un miglioramento della loro qualità di vita. Ma per quanto incoraggianti siano questi risultati e le testimonianze, c'è ancora molto da fare per confermare questo lavoro.

Stiamo ora avviando una sperimentazione clinica più ampia, reclutando 60 partecipanti (questa cifra è stata determinata dai nostri statistici sulla base dei risultati ottenuti durante questo primo studio pilota), comprese le donne. È importante sottolineare che questo nuovo studio conterrà un braccio di controllo randomizzato, in modo che nessuno sappia chi sta ricevendo GnRH e chi sta ricevendo placebo, né i pazienti né i membri del team clinico.

Sia chiaro: se questi risultati preliminari sembrano promettenti, dobbiamo stare molto attenti. Questo non vuol dire che il GnRH possa ripristinare completamente le capacità cognitive delle persone con trisomia 21. Infatti, sebbene il nostro lavoro dimostri che il GnRH svolge un ruolo nella cognizione, questo ormone non è, di gran lunga, il fattore essenziale negli esseri umani.

A riprova, la stragrande maggioranza dei pazienti senza sindrome di Down che hanno un problema congenito dei recettori del GnRH generalmente non presenta una disabilità intellettiva. Ciò suggerisce che esistono meccanismi di compensazione.

vicepresidente: Dovrebbe essere chiaro che ci sono due scenari per quanto riguarda la carenza di GnRH. Il recettore per l'ormone potrebbe non essere presente all'inizio della vita, come nei pazienti con condizioni congenite. In questo caso, il cervello probabilmente si adatta.

In altri casi, come la trisomia 21, il sistema GnRH funziona correttamente per un periodo di vita, poi inizia a non funzionare correttamente. Il cervello quindi non riesce ad adattarsi, il che innesca problemi cognitivi. Negli individui interessati, il GnRH sembra quindi svolgere un ruolo più importante nella cognizione rispetto a quelli affetti da un deficit congenito. L'abbiamo visto in altri lavori, nei topi. Inibendo, nei topi normali, i recettori dei neuroni GnRH, questi sviluppano carenze cognitive e olfattive pronunciate come quelle dei topi con sindrome di Down.

Si sospetta che questi meccanismi possano anche svolgere un ruolo nell'invecchiamento patologico del cervello, o addirittura in alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer. Sono in corso lavori per chiarire il ruolo del GnRH in questi scenari.

Una cosa è certa: per quanto importante sia questo neuroormone, non è una molecola miracolosa che migliorerebbe, ripristinerebbe o proteggerebbe la cognizione, ma piuttosto un pezzo importante di un complesso puzzle ormonale. Questo lavoro suggerisce che il ripristino, nei pazienti con sindrome di Down, del ritmo biologico del suo rilascio così come esiste nelle persone sane potrebbe consentire di mobilitare la loro riserva cognitiva.

Vincenzo Prevot, Direttore della Ricerca in Neuroendocrinologia e Neuroscienze, inserm et Nelly Pitteloud, Professore all'Università di Losanna - Direttore del Dipartimento di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo del Centre hospitalier universitaire vaudois (ChuV), Università di Losanna

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto licenza Creative Commons. Leggi ilarticolo originale.