Antivirali e vaccini: aggiornamento sulle strade per arginare il coronavirus

Una settimana dopo che la Cina ha notificato all'OMS i primi casi di polmonite grave di origine sconosciuta, 31 dicembre 2019, è stato identificato l'agente in questione: un nuovo coronavirus, poiché battezzato SARS-CoV-2. Pochi giorni dopo, il suo genoma era già disponibile. In poco meno di tre mesi, più di 970 articoli scientifici sono apparsi sul database PubMed.

CConoscere la biologia del virus facilita la costruzione di strategie terapeutiche (antivirali) e preventive (vaccini). Sappiamo che il suo genoma ha una somiglianza del 79% con il virus SARS-CoV-1 (responsabile della SARS - sindrome respiratoria acuta grave), che la chiave per entrare nel virus nelle nostre cellule è la proteina S e che il suo legame passa dall'ACE2 ricevitore.

La proteina S di SARS-CoV-2 ha una somiglianza del 76% con quella del virus SARS-CoV-1 e la sua affinità per il recettore ACE2 è maggiore. Questo potrebbe spiegare perché il nuovo coronavirus è più contagioso e più trasmissibile del SARS-CoV-1. L'ingresso del virus è facilitato anche da una proteasi situata nella cellula stessa, chiamata TMPRSS211.

Una volta che il virus SARS-CoV-2 è all'interno della cellula, attiva molti dei suoi geni. Tra i più importanti ci sono quelli che producono la RNA polimerasi (RdRp), un enzima che replica il genoma del virus, così come le proteasi C3CLpro e PLpro, che sono coinvolte nel processamento delle proteine ​​virali. Questi geni sono simili a quelli di SARS-Cov-1 rispettivamente al 95, 95 e 83%.

In soli tre mesi sono emerse diverse proposte terapeutiche e vaccinali per combattere questo nuovo coronavirus. La scienza non ha mai fatto progressi così tanto in così poco tempo per combattere un'epidemia. Molte di queste proposte provengono da gruppi di ricerca che lavorano da anni contro altri virus, in particolare quelli della SARS e della MERS (Sindrome respiratoria mediorientale - Sindrome respiratoria mediorientale). Tutta questa conoscenza accumulata ha permesso di avanzare a una velocità senza precedenti.

Terapie antivirali per guarire

Conoscere in dettaglio il genoma del virus e come si moltiplica nelle cellule ci permette di offrire antivirali che lo bloccano e ne inibiscono la moltiplicazione.

Inibire l'ingresso del virus

La clorochina è stata usata per anni contro la malaria. Questo farmaco (popolare e poco costoso) è anche noto per essere un forte antivirale che blocca l'accesso del virus alle cellule. Per questa ragione, diversi gruppi di ricerca sono interessati alla sua efficacia nel ridurre la carica virale nei pazienti con SARS-Cov-2.

Alcuni dei virus che sono circondati da un involucro, come SARS-CoV-2, entrano nella cellula per endocitosi, formando una piccola vescicola. Una volta all'interno, un calo del pH favorisce la fusione dell'involucro del virus con la membrana vescicolare che lo contiene, in modo che venga rilasciato nel citoplasma.

Nel caso della SARS-CoV-2, la clorochina impedirebbe questo calo del pH, che inibirebbero la fusione delle membrane per impedire l'ingresso del virus nel citoplasma cellulare. Per ora, abbiamo potuto vedere che l'idrossiclorochina, un derivato meno tossico, inibisce la replica di SARS-Cov-2 in vitro nelle colture cellulari.

Questa non è l'unica proposta attualmente allo studio per impedire al coronavirus di entrare nelle cellule. Baricitinib, un farmaco antinfiammatorio approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide, potrebbe inibire l'endocitosi del virus. Camostat mesilato, un farmaco approvato in Giappone per l'infiammazione del pancreas, inibisce la proteasi cellulare TMPRSS2 necessaria per l'ingresso del virus. È stato dimostrato che questo composto blocca l'ingresso del virus nelle cellule polmonari.

Inibire la RNA polimerasi virale

Uno degli antivirali più promettenti contro SARS-Cov-2 è remdesivir, un inibitore dell'analogo nucleotidico della RNA polimerasi virale, che impedisce al virus di moltiplicarsi all'interno della cellula.

Remdesivir è stato precedentemente utilizzato contro SARS-Cov-1 e MERS-CoV ed è stato testato con successo durante le recenti epidemie di Ebola e contro altri virus a RNA. Si tratta quindi di un antivirale ad ampio spettro. Sono già in corso almeno dodici studi clinici di fase II in Cina e negli Stati Uniti ed è iniziato un altro studio di fase III con 1 pazienti in Asia.

Favipiravir è un altro inibitore della RNA polimerasi virale ad ampio spettro per il quale sono iniziati gli studi clinici: i primi risultati, che hanno coinvolto 340 pazienti cinesi, sono stati soddisfacenti. Questo farmaco è stato approvato come inibitore del virus dell'influenza ed è stato testato contro altri virus a RNA.

Inibire le proteasi

È stato suggerito che la combinazione di ritonavir e lopinavir potrebbe inibire le proteasi SARS-CoV-2. Questi composti sono già usati per trattare l'infezione da HIV.

Il lopinavir è un inibitore della proteasi virale, facilmente scomponibile nel sangue del paziente. Ritonavir agisce come un protettore e previene la rottura del lopinavir, motivo per cui vengono somministrati insieme.

Purtroppo, un articolo appena pubblicato dimostra dopo prove su 199 pazienti che questa combinazione ritonavir-lopinavir è inefficace contro il coronavirus.

Buone notizie comunque, almeno 27 studi clinici sono in corso, coinvolgendo diverse combinazioni di trattamenti antivirali, come interferone alfa-2b, ribavirina, metilprednisolone e azvudina.

Questi trattamenti rimangono sperimentali, ma possiamo sperare che alcuni saranno utili per i casi più gravi.

Vaccini per il futuro

L'altra strategia per controllare il virus è attraverso i vaccini. Ricorda che sono preventivi: possono proteggerci dalla prossima ondata di virus, se torna. L'OMS ha già una lista almeno 41 candidati.

Uno dei più avanzati è forse quello proposto da un team cinese, un vaccino ricombinante basato su un vettore adenovirale contenente il gene S di SARS-CoV-2. È già stato testato sulle scimmie ed è noto per produrre immunità. Uno studio clinico di fase I che testerà tre diverse dosi inizierà con 108 volontari sani, di età compresa tra 18 e 60 anni. L'obiettivo è garantire la sicurezza del vaccino (valutare i possibili effetti collaterali) e determinare quale dose induce la risposta più forte in termini di produzione di anticorpi.

Altre proposte arrivano da CEPI, associazione internazionale in cui collaborano organizzazioni pubbliche, private, civili e filantropiche, con l'obiettivo di sviluppare vaccini contro future epidemie. Attualmente, CEPI sta già finanziando otto progetti di vaccini SARS-CoV-2, che includono vaccini ricombinanti, vaccini proteici e vaccini con acido nucleico.

Eccoli :

Vaccino ricombinante che utilizza il virus del morbillo come vettore (Institut Pasteur, Themis Bioscience e Università di Pittsburgh)

Riguarda un vaccino basato su un virus attenuato del morbillo. Questo viene utilizzato come veicolo all'interno del quale è presente un gene che codifica una proteina del virus SARS-CoV-2. Il virus vettore fornisce l'antigene SARS-CoV-2 al sistema immunitario, per indurre una risposta protettiva.

Questo consorzio ha già dimostrato la sua esperienza nello sviluppo di tali vaccini, diretti contro MERS, HIV, febbre gialla, virus del Nilo occidentale, febbre dengue e altre malattie emergenti. Il loro vaccino è in fase preclinica.

Vaccino ricombinante a base di virus influenzale (Università di Hong Kong)

È anche un vaccino vivo che utilizza come vettore un virus influenzale attenuato, al quale è stato rimosso il gene di virulenza NS1 per renderlo non virulento ed è stato aggiunto un gene per il virus SARS-Cov-2.

Questo approccio ha alcuni vantaggi: potrebbe essere combinato con qualsiasi ceppo di influenza stagionale e quindi fungere contemporaneamente da vaccino antinfluenzale. Questo potrebbe essere prodotto rapidamente nelle stesse linee di produzione dei vaccini antinfluenzali e potrebbe essere somministrato come vaccino spray intranasale. Questo vaccino è attualmente in fase preclinica.

Vaccino ricombinante che utilizza l'adenovirus dello scimpanzé di Oxford, ChAdOx1 come vettore (Jenner Institute, University of Oxford)

Questo vettore attenuato è anche in grado di trasportare un gene che codifica per un antigene del coronavirus. In questo caso, l'adenovirus ricombinante contiene il gene della glicoproteina S SARS-CoV-2. È stato testato su volontari con modelli per MERS, influenza, chikungunya e altri agenti patogeni come la malaria e la tubercolosi.

Questo vaccino può essere prodotto su larga scala in linee cellulari di embrioni di pollame. È in fase preclinica.

Vaccino a base di proteine ​​ricombinanti ottenute per nanotecnologia (Novax)

Questa azienda ha già vaccini in studi clinici di fase III contro altre infezioni respiratorie come l'influenza adulta (Nano-Flu) e il virus respiratorio sinciziale (RSV-F). Ha anche prodotto vaccini contro SARS-CoV e MERS-CoV.

La sua tecnologia si basa sulla produzione di proteine ​​ricombinanti che vengono assemblate in nanoparticelle e vengono somministrati con un adiuvante brevettato, Matrix-M. Questo composto (una miscela di saponine vegetali, colesterolo e fosfolipidi) è un immunogeno ben tollerato in grado di stimolare una risposta immunitaria aspecifica potente e di lunga durata.

Vaccino proteico ricombinante (Università del Queensland)

Questo approccio consiste nel creare molecole chimeriche in grado di mantenere l'originale struttura tridimensionale dell'antigene virale. Usano a tecnica chiamata "clamp molecolare" (morsetto molecolare), che consente di produrre vaccini utilizzando il genoma del virus in tempi record. È in fase preclinica.

Vaccino MRNA-1273 (moderno)

Si tratta di un vaccino costituito da un piccolo frammento di RNA messaggero contenente le istruzioni necessarie per sintetizzare parte della proteina S di SARS-Cov-2. L'idea è che una volta introdotti nelle nostre cellule, producono la proteina virale, che funge da antigene e stimola l'organismo a produrre anticorpi. È in fase clinica e sono iniziati gli studi su volontari sani.

Vaccino con RNA messaggero (CureVac)

Si tratta di una proposta simile alla precedente, basata sull'utilizzo di molecole di RNA messaggero ricombinante facilmente riconoscibili dal macchinario cellulare e che producono grandi quantità di antigeni. Sono confezionati in nanoparticelle lipidiche o altri vettori. In fase preclinica.

Vaccino DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)

Questa piattaforma produce vaccini sintetici basati sul DNA del gene della proteina S di superficie del coronavirus. Questa azienda aveva già sviluppato un prototipo diretto contro MERS-CoV (vaccino INO-4700), attualmente in uno studio clinico di fase II.

Recentemente, Inovio Pharmaceuticals ha pubblicato i risultati della fase I del vaccino INO-4700: questi dimostrano che è ben tollerato e porta a una buona risposta immunitaria (che si traduce in alti livelli di anticorpi e buona risposta cellulare. T, che viene mantenuto per almeno 60 settimane dopo la vaccinazione). In fase preclinica.

Molte altre strade

La proposta spagnola ha appena ricevuto un finanziamento espresso dal governo. Questo vaccino offerto da Il gruppo di Luis Enjuanes e Isabel Sola consiste in un vaccino vivo attenuato che può essere più facile da produrre di altri e molto più immunogenico, cioè con una migliore capacità di stimolare il sistema immunitario.

L'idea è prendere l'RNA dal coronavirus e retrotrascriverlo in DNA, quindi usare quella molecola per produrre mutanti non virulenti. Si tratta, in altre parole, di realizzare una copia modificata del virus, incapace di produrre la malattia, ma che sarebbe comunque in grado di attivare le nostre difese immunitarie.

Oggi nessun antivirale o vaccino contro SARS-Cov-2 ha ricevuto l'approvazione. Tutte queste proposte sono in fase sperimentale. Alcuni non funzioneranno, ma le possibilità di successo sono ancora alte.

Inoltre, una revisione dell'intero arsenale terapeutico e dei vaccini in ricerca e sviluppo contro altri coronavirus umani, come SARS-CoV e MERS-CoV, è stato appena pubblicato.

Ad oggi sono più di 2 i brevetti relativi a questi due coronavirus. Di questi l'000% riguarda agenti terapeutici, il 80% vaccini e il 35% tecniche diagnostiche (un brevetto può coprire più aspetti, è normale che il totale superi il 28%). In questo elenco ci sono diverse centinaia di brevetti relativi ad anticorpi, citochine, terapie basate sull'interferenza dell'RNA e altri interferoni destinati a combattere SARS-CoV-100 e MERS-CoV. Questi indizi sono attualmente in fase di ricerca e sviluppo e alcuni potrebbero anche funzionare bene contro il nuovo SARS-CoV-1.

Esistono anche diverse dozzine di brevetti su potenziali vaccini SARS e MERS di cui possiamo trarre vantaggio per combattere SARS-CoV-2. Si tratta di vaccini di ogni tipo: vaccini inattivati, vaccini vivi attenuati, vaccini a DNA e RNA, vaccini VLP (Particella simile a virus Virus)… L'immensa quantità di conoscenze scientifiche già esistenti consentirà di accelerare le sperimentazioni cliniche e sperimentali destinate a combattere questo nuovo coronavirus.

Scienza e solidarietà

ilOMS ha annunciato un ampio studio clinico internazionale chiamato Solidarity, il cui obiettivo è ricercare un trattamento efficace con COVID-19. Ad oggi, Sud Africa, Argentina, Bahrain, Canada, Spagna, Francia, Iran, Norvegia, Svizzera e Thailandia stanno partecipando a questo grande progetto di sperimentazione clinica globale su larga scala, e sempre più nazioni dovrebbero partecipare.

Senza dubbio, è giunto il momento della scienza e della solidarietà.


Questo articolo è stato tradotto dallo spagnolo da Nolwenn Jaumouillé.The Conversation

Ignacio Lopez-Goñi, Catedrático de Microbiologia, Università di Navarra

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto licenza Creative Commons. Leggi ilarticolo originale.

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